Redondance et rôle du nombre de copies de protéines dans la machinerie de polarisation cellulaire de la levure en herbe

Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 6504 (2023) Citer cet article

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Comment une fonction cellulaire auto-organisée peut-elle évoluer, s’adapter aux perturbations et acquérir de nouvelles sous-fonctions ? Pour progresser dans la réponse à ces questions fondamentales de la biologie cellulaire évolutive, nous analysons, à titre d'exemple concret, la machinerie de polarité cellulaire de Saccharomyces cerevisiae. Ce module cellulaire présente une résilience intrigante : il reste opérationnel malgré des perturbations génétiques et récupère rapidement et de manière reproductible de la suppression de l'un de ses composants clés. En utilisant une combinaison de modélisation, de théorie conceptuelle et d'expériences, nous proposons que de multiples mécanismes d'auto-organisation redondants coexistent au sein du réseau protéique sous-jacent à la polarisation cellulaire et sont responsables de la résilience et de l'adaptabilité du module. Sur la base de notre compréhension mécaniste de l'établissement de la polarité, nous émettons l'hypothèse que les protéines d'échafaudage, en introduisant de nouvelles connexions dans le réseau existant, peuvent augmenter la redondance des mécanismes et ainsi augmenter l'évolutivité des autres composants du réseau. De plus, nos travaux donnent une perspective sur la façon dont un module cellulaire complexe et redondant aurait pu évoluer à partir d’une forme ancestrale plus rudimentaire.

Les systèmes biologiques sont auto-organisés. Leur fonction émerge de l’interaction collective de nombreux composants régis par des processus physiques et chimiques. Comment de telles fonctions collectives (auto-organisées) évoluent-elles et s’adaptent-elles à de fortes perturbations telles que la perte de composants essentiels1,2 ?

Un exemple frappant d’une telle adaptation est la machinerie de polarisation cellulaire Cdc42 de S. cerevisiae (levure en herbe). La polarisation cellulaire dirige la division cellulaire de la levure en herbe par la formation d'une zone polaire avec une concentration élevée de Cdc42 sur la membrane (voir Fig. 1a – c). Suite à l'élimination de Bem1, un acteur clé du réseau d'interaction Cdc42 (Fig. 1d), les cellules retrouvent leur capacité à se polariser et à se diviser par perte d'un autre composant de ce réseau. Cela se produit rapidement (en 100 générations) et de manière reproductible3. Le fonctionnement de cette reprise reste flou.

a A partir d'une distribution initialement homogène de Cdc42, se forme une zone polaire, marquée par une forte concentration de Cdc42 actif sur la membrane plasmique. Il existe deux voies de transport dirigé dans les cellules : b flux diffusif cytosolique entraîné par un gradient de concentration soutenu par des zones d'attachement (flèche rouge) et de détachement (flèche bleue) spatialement séparées ; c Le transport des vésicules (recyclage endocytaire) s'effectue le long de câbles d'actine à orientation polaire. Le Cdc42 actif dirige à la fois la diffusion cytosolique (en recrutant des effecteurs en aval qui à leur tour recrutent Cdc42) ainsi que le transport des vésicules (en recrutant Bni1 qui initie la polymérisation de l'actine). d Réseau d'interaction moléculaire autour de la GTPase Cdc42, impliquant des régulateurs d'activité (GEF, GAP) et la protéine d'échafaudage Bem1 (certains composants sont affichés plusieurs fois pour plus de clarté visuelle, sans impliquer un ordre chronologique). Un terme de recrutement efficace représente le recrutement de Cdc42 vers la membrane dirigé par Cdc42-GTP facilité par les partenaires d'interaction de Cdc42, par exemple Cla413,31,73 et Rsr186 (e). Les détails du modèle et la mise en œuvre mathématique sont décrits dans les méthodes et la note complémentaire 1. Par souci de simplicité, nous ne prenons pas explicitement en compte les complexes effecteurs Cdc42. Une extension du modèle prenant en compte ces complexes n’a pas modifié de manière significative les résultats.

La polarisation cellulaire de la levure en herbe est organisée par un réseau d'interactions complexe (Fig. 1d) autour de la protéine de polarité centrale Cdc42. Cdc42 est une GTPase qui alterne entre un état actif (lié au GTP) et un état inactif (lié au PIB). Les principales caractéristiques de ces deux états sont que le Cdc42 actif est fortement lié à la membrane et recrute de nombreux facteurs en aval, tandis que le Cdc42-GDP inactif peut se détacher de la membrane vers le cytosol où il diffuse librement.